強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用及進(jìn)展

抑郁癥病因迄今不明, 可能與遺傳因素、社會心理因素有關(guān)。 動物模型為研究抑郁癥提供了方便。 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forcedswimmingtest, FST)是目前應(yīng)用廣泛的一種抑郁 癥動物模型, 主要用于篩選具有抗抑郁活性的藥物、研究抑 郁癥相關(guān)的受體。 我們使用關(guān)鍵詞“ forcedswimmingtest”、 “ antidepressant”、“ NE” 、“ 5 -HT”、“ receptor” , 通過 PubMed 檢索 Medline數(shù)據(jù)庫(1978— 2008年), 使用相應(yīng)的中文關(guān)鍵詞檢索中國科技期刊數(shù)據(jù)庫 (1989— 2008年), 檢得西文文 獻(xiàn) 1 462篇, 中文文獻(xiàn) 79篇, 根據(jù)內(nèi)容相關(guān)性進(jìn)一步篩選得 到 28篇, 就此對 FST的基本概念、應(yīng)用范圍、研究進(jìn)展、局限性綜述如下。

1 傳統(tǒng)與改良強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)

強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)早由 Porsolt描述, 也稱行為絕望實(shí)驗(yàn)或 Porsolt實(shí)驗(yàn)。 傳統(tǒng) FST將大鼠置于水深 15 ～ 18 cm的圓柱形透明容器(泳池)中, 進(jìn)行 15 min“前游泳” 。 “前游泳 ” 對大鼠而言是一種不可逃避的應(yīng)激, 造成 “抑郁反應(yīng)” 。 然后將大鼠從泳池中取出、烘干, 進(jìn)行干預(yù) (藥物或者治療), 干預(yù)后放回籠中飼養(yǎng)。“前游泳”應(yīng)激 24 小時后, 將大鼠再次 置于泳池中, 進(jìn)行 5 min“測試游泳”并錄像, 測評大鼠游泳行為與不動行為 [ 1] , 分析干預(yù)措施對大鼠行為的影響, 推測 其抗抑郁活性。 通過傳統(tǒng) FST, 研究者發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥 物、單胺氧化酶抑制劑、電痙攣治療、快動眼期睡眠剝奪治 療、跨顱磁刺激治療[ 2]可以減少大鼠 “不動行為”, 或者延遲 “不動行為”的發(fā)生, 增加主動性逃跑行為;而精神興奮藥物 可增加大鼠在 FST中所有運(yùn)動行為[ 1] 。 所以如果某種化合物可以減少大鼠在 FST中不動行為, 同時不增加所有運(yùn)動行為, 則可能具有抗抑郁活性。 遺憾的是,傳統(tǒng) FST不能證實(shí)選擇性 5 -羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs) 的抗抑郁活性。 在應(yīng)用傳統(tǒng) FST過程中, 研究人員對它不斷進(jìn)行改進(jìn), 終形成了改良 FST。 與傳統(tǒng) FST相比, 主要改進(jìn)在于:①采用透明圓柱形 Pyrex游泳筒, 底部直徑 21 cm, 高 46 cm;② 水溫 23 ～ 25℃;③水深 30 cm;④ 評價“測試游泳”階段大鼠 的游泳行為、攀爬行為、靜止不動行為, 分析在 “測試游泳 ” 階段的 300 s中每 5 s末各種行為出現(xiàn)的頻率。 攀爬行為, 指大鼠在泳池中沿著泳池內(nèi)壁使用前爪向上攀爬的行為;游泳行為, 指大鼠在泳池內(nèi)水平面上、泳池內(nèi)四周游動;靜止不 動行為, 指大鼠除了為避免沒入水中而向上的主動運(yùn)動外, 無其他行為。 在評價過程中, 評定者不知道實(shí)驗(yàn)動物接受的 干預(yù)和分組情況[ 3] 。 與傳統(tǒng) FST相比, 改良 FST有 2個主要優(yōu)點(diǎn):① 水深增加, 大鼠就不會因?yàn)榕龅接境氐牡撞慷a(chǎn)生 適應(yīng)性行為, 同時隨著水深增加, 大鼠靜止不動時間減少, FST敏感度加強(qiáng) [ 4] 。 ② 傳統(tǒng) FST只記錄大鼠在泳池中出現(xiàn)的不動行為時間, 改良 FST記錄大鼠的 3 種行為, 這種行為學(xué)評價技術(shù)增加了 FST靈敏度, 能夠證實(shí) SSRIs具有抗抑郁活性[ 5] 。

4 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)與其他抑郁癥動物模型比較

抑郁癥動物模型通常是把在實(shí)驗(yàn)室觀察到的動物行為學(xué)或神經(jīng)生物化學(xué)指標(biāo)與抑郁癥聯(lián)系起來, 為研究提供線索。 但因?yàn)橐钟舭Y本身所*的異質(zhì)性, 很難通過動物模型 全面模擬臨床觀察到的抑郁癥, 可能某種動物模型只能代表抑郁癥某方面的特征 , 比如用利血平耗竭大鼠腦內(nèi)單胺類遞 質(zhì)造成抑郁癥神經(jīng)生化模型, 對探討單胺類遞質(zhì)在抑郁癥所起作用方面做出貢獻(xiàn) , 但這一模型只是建立在特定的神經(jīng)遞質(zhì)耗竭的基礎(chǔ)上, 不利于發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥物;以社會應(yīng)激為基礎(chǔ)的抑郁癥行為學(xué)模型, 包括母子分離、長時間孤立、社會階層應(yīng)激;以環(huán)境應(yīng)激為基礎(chǔ)的抑郁癥行為學(xué)模型, 包括習(xí)得性無助、強(qiáng)迫游泳 /懸尾、慢性應(yīng)激實(shí)驗(yàn), 這些模型從行為學(xué)方面較好地模擬了抑郁癥, 有較好的表面效度, 但構(gòu)成效度有待進(jìn)一步探討 ;嗅球切除模型是切除嚙齒類動物嗅球后對邊緣系統(tǒng)、杏仁核的功能造成損害, 大鼠產(chǎn)生抑郁行為,而抗抑郁藥物可以明顯改變大鼠的行為;自然遺傳學(xué)模型由Flinder等發(fā)現(xiàn)的大鼠種系對應(yīng)激會產(chǎn)生異常改變, 而這種改變可以被三環(huán)類抗抑郁藥、SSRIs恢復(fù)。 在以上這些抑郁癥動物模型中, 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的優(yōu)勢在 于它不是一個復(fù)雜的抑郁癥模型, 大鼠遭受強(qiáng)迫游泳應(yīng)激后產(chǎn)生的不動行為對抗抑郁藥物敏感, 這為我們研究抗抑郁藥 物提供了一個很好的工具。

5 結(jié)語

通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)表明 FST可以被用來篩選具有抗抑郁活性的藥物、研究抑郁癥相關(guān)的受體, 是被廣泛認(rèn)可的抑郁癥動物模型之一。 在應(yīng)用 FST的時候需要使用標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)方法, 才能做到實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性